La nueva versión de Resident Evil 4 presenta una jugabilidad similar a su inmediato predecesor Resident Evil 3 (videojuego de 2020), siendo que el nuevo videojuego se lleva a cabo en una perspectiva en tercera persona con la cámara sobre el hombro muy similar a la cámara de Resident Evil 2 (videojuego de 2019); los lugares del videojuego original también han sido rediseñados, alterando o reimaginando parcialmente varias zonas, y agregando nuevos lugares, utilizando un sistema de mapa similar pero más detallado. También se mantiene el sistema de curación por hierbas y el estado de salud original, el sistema de administración de recursos en maletín se mantiene al igual que la mayoría de objetos y recursos, ajustados en un sistema de inventario idéntico al ya visto en Resident Evil Village y Resident Evil 4.

El nuevo videojuego utiliza el motor de juego de Capcom, llamado Re Engine (Motor Re) originalmente utilizado en el videojuego Resident Evil 7, además de ello se alteró la mecánica de pelea para incluir más elementos de combate cuerpo a cuerpo, el comportamiento de los enemigos ha sido actualizado, siendo los ganados capaces de actuar inteligentemente. Además, con el nuevo motor de juego, el daño de los enemigos se vuelve acumulativo y progresivo, siendo afectados visualmente por los distintos golpes y disparos del jugador.