La historia del juego transcurre a principios de 2009, cinco años después de los eventos de Resident Evil 4; sigue a Chris Redfield, uno de los supervivientes del desastre de la mansión Spencer que se ha convertido en miembro y fundador de la B.S.A.A.; una fuerza especial dedicada a combatir el bioterrorismo en todo el mundo. Este es enviado junto con Sheva Alomar a investigar una amenaza terrorista en Kijuju, un pueblo ficticio ubicado en el continente africano. Al llegar a dicho lugar, son atacados por sus habitantes que han sido infectados por una extraña especie de parásito que los vuelve violentos. Al igual que otros títulos de la serie, el videojuego es de acción-aventura del estilo Horror de supervivencia. Siguiendo los pasos de su antecesor, incluye inmensos y dinámicos escenarios debido a que la trama se basa en una aldea africana. El sistema de juego es similar a Resident Evil 4, con la diferencia de que se ha añadido un personaje que acompaña al protagonista en toda la historia. Esto puede favorecer o perjudicar en ciertos aspectos al jugador, siendo uno de los beneficios la ayuda que brinda Sheva en ciertas ocasiones, mientras que uno de sus contras es el racionamiento de la munición para ambos personajes, aunque los enemigos derrotados pueden liberar Recompensas (videojuegos). Por otro lado, incluye una gran variedad de contenido desbloqueable como minijuegos, trajes secretos, armas infinitas, texturas para los escenarios y otros extras disponibles.