Tres años después de los eventos de Chicago, San Francisco se ha convertido en la próxima ciudad en instalar ctOS (Sistema operativo central), que conecta a todos con todo. El pirata informático Marcus Holloway (Ruffin Prentiss) es castigado por un crimen que no cometió por el ctOS actualizado – ctOS 2.0 – que lo clasifica como el sospechoso. Al darse cuenta de que el sistema provoca daños encubiertos a los ciudadanos inocentes de San Francisco, decide trabajar con el grupo de hacker DedSec para eliminar el ctOS 2.0 y Blume, la compañía neomercantilista que lo respalda. Marcus se une a DedSec y trabaja con los piratas informáticos Sitara (Tasya Teles), Wrench (Shawn Baichoo), Horatio (Michael Xavier) y Josh (Jonathan Dubsky), y comienzan a usar sus habilidades para exponer a las organizaciones y corporaciones corruptas que usan secretamente personal robado. Datos de ctOS para sus propios fines.

El juego comienza con Marcus, conocido también por su alias hacker Retr0, que tiene una prueba de iniciación: borra su propio perfil de ctOS. Aceptado en DedSec, recibe una alerta sobre una Iglesia llamada New Dawn que sirve como una organización criminal, después de lo cual, Marcus sirve principalmente para crear conciencia de los objetivos de los piratas informáticos a través de las redes sociales y trucos para ayudar a conseguir suficientes computadoras para derribar a Blume. , la «figura decorativa» de ctOS. Eventualmente, se topan con la existencia de un mensaje subliminal y Bellwether, un programa de manipulación de datos que Dušan Nemec (Christopher Jacot), el CTO de Blume, alimenta con datos de ctOS, para manipular las finanzas y la política mundiales. DedSec más tarde logra reclutar la ayuda de Raymond «T-Bone» Kenney (John Tench), quien está decidido a luchar contra Blume tres años después de atacar el ctOS en Chicago.